“循规蹈矩”的药物筛选

生老病死是人类的一大循环过程，然后，病痛给人类带来的痛苦在人类的整个生命的里程里记忆犹新，于是人类寻找方法进行治疗，在条件还不允许的情况下亲自测试各种药物的性状，比如中国古代的“华佗尝百草”等。

药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，它是通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程，随着药物开发技术的发展，对新化合物的生理活性实验从早期的验证性实验，逐渐转变为筛选性实验，即所谓的药物筛选。作为筛选，需要对不同化合物的生理活性做横向比较，因此药物筛选的实验方案需具有标准化和定量化的特点。随着组合化学和计算化学的发展，人们开始有能力在短时间内大规模合成和分离多种化合物，因而在现代新药开发流程中药物筛选逐渐成为发现先导化合物的主要途径之一。

药物筛选模型一般分为：分为生化水平的筛选和细胞水平的筛选：

选择的细胞一般为原代细胞，因为原代细胞未经任何基因的改造，可以模拟人体内的生理机制，从而检测的结果更为精确，实验数据更为准确。

生化水平的药物筛选用拟开发药物作用的靶点设计实验，一般而言这种作用靶点是具有特定生理功能的蛋白质，如酶和受体等，此外一些编码功能明确的DNA也越来越多地成为药物作用的靶点。候选化合物与靶点混合后，可以通过酶连免疫、荧光显色、核磁共振等方法定量测定化合物与靶点的相互作用，从而成为筛选化合物的依据。

细胞水平的药物筛选是更接近生理条件的一种药物筛选模型，其模型是拟设计药物作用的靶细胞，应用细胞培养技术获取所需细胞，将这些细胞与候选化合物相互作用，通过与生化水平筛选类似的检测技术测定化合物的作用能力，从而对化合物进行筛选。

目前大部分都遵循以下5个规则，这是从里宾斯基五规则中优化出来的

1.化合物的分子量在100至380道尔顿之间

2.化合物中有尽可能少的氢键受体

3.化合物中有尽可能少的芳香环

4.化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间

5.化合物能够与靶受体相结合

除此之外如何选择细胞成为了一个最为关键的要素：

1.筛选药物的细胞纯度要高，原代细胞免疫荧光检测不能少于标志性marker的2个以上；

2.筛选药物的细胞无抗性，抗性可干扰实验的大部分数据，所以原代细胞在分离提取的时候忌用抗体筛选；

3.在细胞生长达到鼎盛期的时候进行实验，这个时候的细胞代谢机制完整，更容易检测出数据的精确

4.预估细胞量，每组实验最好是同批次的细胞，以免不同的donor带来的数据差异，不同的组可以用不同的donor，这样可以互相做个对照。

5.若是购买的原代细胞，前辈们发的文献真的很重要，必要的话都可以详细的去看一下，避免去踩他们踩过的坑。